人類的大腦中分佈著上百億個神經元細胞，獨立的神經元之間透過「突觸」連結。但一個問題隨之而來，訊息是如何實現跨越突觸傳遞的？德國藥理學家奧托·洛伊維巧妙地設計了蛙心實驗，證明刺激迷走神經後釋放出了某種化學物質，而並非電信號。之後洛伊維成功分離出了該物質，即乙醯膽鹼，與戴爾一同獲1936年諾貝爾生理或醫學獎，這是人類歷史上第一個被發現的神經傳導物質。之後瑞典科學家阿爾維德·卡爾森因發現另外一種神經傳導物質多巴胺，並證實其分泌不足會引發帕金森氏症，與另外兩位解釋突觸傳遞的科學家獲得2000年諾貝爾生理或醫學獎。從此，神經傳導物質的神秘面紗被逐漸揭開，到目前已發現了包括多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、乙醯膽鹼、胺基酸等多種物質可作為神經傳導物質調控神經活動。
那麼，誰來幫助「快樂荷爾蒙」在大腦中的運輸？在神經元靜止狀態下，神經傳導物質一旦被合成就會被運送至囊泡中高濃度儲存，直到接收刺激訊號後才會引起囊泡釋放，從而防止持續性刺激。囊泡膜上必然存在某種可以將多種神經傳導物質逆濃度梯度轉運到囊泡內的物質。在1970年代，科學研究人員鑑定出位於腦中的一種轉運蛋白，負責將神經傳導物質轉運並儲存起來，並命名為VMAT2。50年來，VMAT2的底物偏好性和藥理學等性質逐步被揭示。 VMAT2屬於溶質轉運18家族成員SLC18，能夠利用囊泡內的質子電化學梯度促進底物轉運，據測算每轉運一個單胺神經傳導物質需要消耗兩個質子。如果把大腦比作城市，物質訊息傳遞則通過一條“神經元高速公路”進行，囊泡是滿載“神經遞質貨物”的卡車，那麼VMAT2則相當於卡車自帶的“貨物起重機”，通過消耗卡屈臣氏藥房 屈臣氏藥房臺北店 壯陽藥 持久液 春藥 媚藥 性藥 增大丸 犀利士 威而鋼 樂威壯 催情藥 迷藥 威而鋼 樂威壯 日本藤素 印度卡其丸 美國黑金 犀利士 cialis 德國愛神 centos 果凍威而鋼
車內的質子作為“能源”，確保城市間訊息傳遞高效且迅速。
如果沒有VMAT2，那麼卡車將會白跑一趟甚至罷工，最終導致神經傳導物質釋放不足，引發一系列單胺缺乏症狀和疾病，包括發育遲緩、運動障礙、憂鬱症、亨廷頓舞蹈症等疾病。 VMAT2的生理意義如此重要，探究VMAT2的結構及其工作機制將對多種精神疾病的藥物標靶研究發起到推動作用。
最近，來自中國科學院物理研究所姜道華團隊和生物物理研究所趙岩團隊利用冷凍電鏡單顆粒技術解析了單胺轉運蛋白VMAT2多種狀態的高分辨結構，詳細解釋了單胺神經傳導物質的被轉運到囊泡中的過程。
由於VMAT2是一種分子量非常小且缺乏可溶結構域的膜蛋白，利用冷凍電子顯微鏡單顆粒技術對其進行結構解析非常困難。為了解決這個難題，研究團隊透過篩選融合蛋白位點，將其他穩定性很好的蛋白質融合在VMAT2的胞外區，成功得到分子量增大、性質穩定、有剛性訊號的VMAT2融合蛋白，使結構解析的難度大幅降低，最終成功透過冷凍電子顯微鏡計算並重建VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結合的近原子分辨率結構。結構分析表明，所獲得的電鏡結構處於胞質朝向、閉塞狀態及囊泡腔朝向的不同構象，代表了VMAT2完整轉運循環中的三種典型構象。三種不同的構像也代表不同藥物一想就硬 保羅v8 印度學名藥 viagra 德國必邦 德國黑螞蟻生精片 汗馬糖 必利吉 雙效威而鋼 韓國霸龍參 韓國奇力片 奇力片 催情噴霧 迷情噴霧 迷情水 液體春藥 粉狀春藥
抑制機制可能有差異。例如，在所得的結構中，利血平、丁苯那嗪、酮色林三種抑制劑結合的VMAT2結構均處於不同的構形。解析出的結構很好地闡釋了三種不同藥物分子能夠穩定VMAT2的構形並阻斷運輸的分子機制。而底物5-羥色胺結合VMAT2時，VMAT2則處於囊泡朝向的構象，代表著底物即將被釋放。
專家介紹，該研究大大推動了VMAT2轉運單胺的研究，為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質子耦合轉運過程等分子機制提供了重要的結構基礎，為開發更好的藥物分子提供了模板資訊.同時，研究中解析VMAT2的方法能夠應用於其他小型膜蛋白，將促進膜轉運蛋白和其他小蛋白的電鏡結構解析。
儘管已經取得了階段性進展，但研究團隊也想繼續深入探究下去。例如，VMAT2可辨識多種內源及外源底物，它們的轉運機制是共通的嗎？轉運過程中的質子是如何參與並驅動蛋白構象轉換？這些問題仍有待研究人員解答。 |
